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Genética

La tolerancia al dolor es un asunto de genética

¿Por qué algunas personas sienten más dolor que otras? Hasta el 60% de la variabilidad en el dolor es el resultado de factores heredados. El conocimiento sobre estas variaciones genéticas podría ayudar a encontrar herramientas más precisas para tratar el dolor.
11 Nov 2018 – 11:16 AM EST

Cualquiera que haya alcanzado la mayoría de edad en la década de 1990 recuerda el episodio de “Friends” donde Phoebe y Rachel se aventuran a hacerse tatuajes. [Alerta de spoiler: Rachel se hace un tatuaje y Phoebe termina con un punto de tinta negra porque no podía soportar el dolor]. Esta historia es divertida, pero también ilustra de manera sencilla la pregunta que yo y muchos otros en el campo de la “ genética del dolor” intentamos responder. ¿Qué tiene Rachel que la hace diferente de Phoebe? Y, lo que es más importante, ¿podemos aprovechar esta diferencia para ayudar a que las “Phoebes” del mundo sufran menos haciéndolas más como las “Rachels”?

El dolor es el síntoma más común reportado cuando se solicita atención médica. En circunstancias normales, el dolor indica lesiones, y la respuesta natural es protegernos hasta que nos recuperemos y el dolor disminuya. Desafortunadamente, las personas difieren no solo en su capacidad para detectar, tolerar y responder al dolor, sino también en cómo lo reportan y cómo responden a diversos tratamientos. Esto hace que sea difícil saber cómo tratar eficazmente a cada paciente. Entonces, ¿por qué el dolor no es igual en todos?

Las diferencias individuales en los resultados de salud a menudo vienen dadas por interacciones complejas de factores psicosociales, ambientales y genéticos. Si bien el dolor puede no registrarse como una enfermedad tradicional como la enfermedad cardíaca o la diabetes, la misma constelación de factores está en juego. Las experiencias de dolor a lo largo de nuestra vida ocurren en un contexto genético que nos hace más o menos sensibles al dolor. Pero nuestro estado mental y físico, nuestras experiencias previas —dolorosas, traumáticas— y el entorno pueden modular nuestras respuestas.

Si podemos entender mejor qué hace que las personas sean más o menos sensibles al dolor en todo tipo de situaciones, entonces estamos mucho más cerca de reducir el sufrimiento humano mediante el desarrollo de tratamientos personalizados con menores riesgos de mal uso, tolerancia y abuso que los tratamientos actuales. En última instancia, esto significaría saber quién tendrá más dolor o necesitará más medicamentos analgésicos, y luego poder controlar ese dolor de manera efectiva para que el paciente se sienta más cómodo y tenga una recuperación más rápida.

No todos los genes del dolor son iguales

Con la secuenciación del genoma humano, sabemos mucho sobre el número y la ubicación de los genes que conforman nuestro código de ADN. También se han identificado millones de pequeñas variaciones dentro de esos genes, algunas con efectos conocidos y otras no.

Estas variaciones pueden aparecer de varias formas, pero la variación más común es el polimorfismo de nucleótido único (SNP, por sus siglas en inglés), que se pronuncia como “snip” —que significa “recorte”— y representa una diferencia única en las unidades individuales que forman el ADN.


Hay aproximadamente 10 millones de SNP conocidos en el genoma humano. La combinación de SNP de un individuo constituye su código de ADN personal y lo diferencia del de los demás. Cuando un SNP es común, se le conoce como una “variante”, pero cuando es raro —en menos del 1% de la población— entonces se llama “mutación”. La evidencia en rápida expansión implica a docenas de genes y variantes en la determinación de nuestra sensibilidad al dolor, lo bien que los analgésicos —como los opioides— reducen nuestro dolor e incluso nuestro riesgo de desarrollar dolor crónico.

Una historia de tolerancia al dolor

Los primeros estudios de “genética del dolor” fueron de familias con una condición extremadamente rara caracterizada por la ausencia de dolor. El primer informe de insensibilidad congénita al dolor describía la “analgesia pura” en un artista que trabajaba en un espectáculo itinerante como “El alfiletero humano”. En la década de 1960 hubo informes de familias relacionadas genéticamente con niños que eran tolerantes al dolor.

En ese momento no existía la tecnología para determinar la causa de este trastorno, pero por estos raros casos sabemos que el CIP (por sus siglas en inglés) —ahora conocido por nombres más extravagantes como “insensibilidad al dolor asociada a la canalopatía y la neuropatía autonómica y sensorial hereditaria”— es el resultado de mutaciones o eliminaciones dentro de genes únicos requeridos para transmitir señales de dolor.


El culpable más común es un SNP que se encuentra en pequeñas cantidades dentro de SCN9A, un gen que codifica un canal de proteína necesario para enviar señales de dolor. Esta condición es rara: solo unos pocos casos han sido documentados en los Estados Unidos. Si bien puede parecer una bendición vivir sin dolor, las familias de estas personas deben estar siempre alerta en caso de que ocurran lesiones graves o enfermedades fatales. Por lo general, si un niño se cae llora, pero en este caso no hay dolor para diferenciar entre un raspón y una rodilla rota. La falta de sensibilidad significa que no hay dolor en el pecho que indique un ataque cardíaco y que no haya dolor abdominal inferior derecho que indique una apendicitis, por lo que pueden morir antes de saber que algo anda mal.

Supersensibilidad al dolor

Las variaciones dentro de SCN9A no solo causan insensibilidad al dolor, sino que también se ha demostrado que desencadenan dos afecciones graves caracterizadas por un dolor extremo: eritralgia primaria y trastorno de dolor extremo paroxístico. En estos casos, las mutaciones dentro de SCN9A causan más señales de dolor de lo normal.

Estos tipos de dolores hereditarios son extremadamente raros y, posiblemente, estos estudios de variaciones genéticas profundas revelan poco acerca de otras variaciones más sutiles que pueden contribuir a las diferencias individuales en la población normal.

Sin embargo, con la creciente aceptación pública de la medicina basada en el genoma y las demandas de estrategias de atención médica personalizada más precisas, los investigadores están traduciendo estos hallazgos en protocolos personalizados de tratamiento del dolor que coinciden con los genes de un paciente.

¿Las variaciones genéticas afectan el dolor en todos?

Sabemos que algunos de los principales genes que influyen en la percepción del dolor y otros nuevos genes se están identificando todo el tiempo.

El gen SCN9A es una pieza importante en el control de la respuesta del cuerpo al dolor mediante la activación o el silenciamiento del canal de sodio. Pero si amplifica o amortigua el dolor depende de la mutación que cada persona tenga.

Las estimaciones sugieren que hasta el 60% de la variabilidad en el dolor es el resultado de factores heredados, es decir, genéticos. Dicho de manera simple, esto significa que la sensibilidad al dolor se transmite en las familias a través de la herencia genética normal, como la altura, el color del cabello o el tono de la piel.

Resulta que SCN9A también tiene su papel en el dolor en la población normal. Se ha demostrado que un SNP relativamente más común dentro de SCN9A, llamado 3312G>T que ocurre en el 5% de la población, determina la sensibilidad al dolor postoperatorio y la cantidad de opioides que se necesita para controlarlo. Otro SNP en el gen SCN9A produce una mayor sensibilidad en las personas con dolor causado por la osteoartritis, la cirugía de extracción del disco lumbar, los miembros fantasma en amputados y la pancreatitis.

Nuevos analgésicos desde el fondo del mar

Terapéuticamente, hemos estado usando anestésicos locales, incluida la lidocaína, para tratar el dolor al inducir un bloqueo a corto plazo del canal para detener la transmisión del dolor. Estos medicamentos se han utilizado continuamente para bloquear el dolor de forma segura y efectiva durante más de un siglo.

Curiosamente, los investigadores están evaluando la tetrodotoxina, una potente neurotoxina producida por criaturas marinas como peces globo y pulpos, que funciona al bloquear la transmisión de señales de dolor, como un posible analgésico. Han demostrado una eficacia temprana en el tratamiento del dolor por cáncer y la migraña. Estos medicamentos y toxinas inducen el mismo estado que está presente en aquellos con insensibilidad congénita al dolor.

Si hay un lado positivo para la crisis de los opioides, es que nos damos cuenta de que necesitamos herramientas más precisas para tratar el dolor, aquellas que lo atacan desde la fuente y tienen menos efectos secundarios y riesgos. Al comprender la contribución genética a la sensibilidad al dolor, la susceptibilidad al dolor crónico e incluso la respuesta analgésica, podemos diseñar tratamientos que aborden el “por qué” del dolor y no solo el “dónde”. Ya estamos empezando a diseñar estrategias más precisas para el control del dolor. Y el beneficio para la humanidad solo aumentará a medida que sepamos más sobre por qué el dolor difiere entre las personas.


* Erin Young es profesora asistente en la Escuela de Enfermería y directora adjunta del Centro para el Avance en el Manejo del Dolor de la Universidad de Connecticut.


The Conversation


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